هيلاري كلينتون از توافقنامه چندمليتي با ايران براي متوقف كردن برنامه هستهاي كشورمان حمايت ميكند، اما تأكيد دارد كه ايالات متحده بايد از پايبندي تهران به اين توافق اطمينان حاصل كند. وي در سپتامبر سال 2015 گفته بود كه «رويكرد من عدماعتماد و راستيآزمايي خواهد بود. ما بايد اين پيشبيني را داشته باشيم كه ايران رئيس جمهوري بعدي آمريكا را آزمايش خواهد كرد. آنها ميخواهند ببيند كه قواعد (و توافقات) را تا كجا ميتوانند دور بزنند. اگر من در كاخ سفيد باشيم، آنها چنين كاري نخواهند كرد».
وي همچنين عنوان كرده است كه در صورت تصدي رياست جمهوري آمريكا، ايران را به خاطر نقض توافق (هستهاي) تنبيه خواهد كرد و در صورت لزوم به صورت يكجانبه تحريمها را بار ديگر اعمال خواهد كرد. وي همچنين اعلام كرده است كه در شرايطي كه ايران تلاش كند به سلاح هستهاي دست يابد نيز، «در انجام اقدام نظامي ترديد نخواهم كرد».
پيشتر، كلينتون گفته بود كه ايران هيچ حقي براي غنيسازي اورانيوم ندارد - هرچند برجام به ايران اجازه برخورداري از يك ظرفيت محدود غنيسازي را ميدهد. وي در آگوست سال 2014، طي يك مصاحبه گفته بود كه «برخلاف ادعاي آنها، چيزي تحت عنوان حق غنيسازي وجود ندارد».
كلينتون همچنين ميگويد كه ايران و گروههاي شبهنظامي متحد آن به بيثباتكردن منطقه در مقياسي وسيعتر ادامه ميدهند و يك تهديد موجوديتي براي اسرائيل ايجاد كردهاند. وي پيشتر گفته بود كه «ما حتي نميتوانيم اين موضوع را كم اهميت بشماريم، خاصه وقتي كه ايران موشكهاي پيشرفتهاي را به حزبالله منتقل كرده و رهبر ايران يك راهبرد واقعي براي از بين بردن اسرائيل داشته يا صحبت وي درباره اينكه اسرائيل تا 25 سال آينده وجود نخواهد داشت».
كلينتون در جايگاه وزير خارجه آمريكا، در كسب حمايت شوراي امنيت در سال 2010 براي اعمال تحريمهاي بينالمللي بر ايران نقشي محوري داشت و كشورهاي بسياري از جمله هند و چين را وادار كرد كه خريد نفت ايران را متوقف كنند. وي در كتاب خاطراتش با عنوان «انتخابهاي دشوار» كه در سال 2014 منتشر شد، نوشته است كه «در نهايت، تلاشهايمان متوجه تمامي مشتريهاي {نفت} ايران شد، حتي بيميلترينها هم با كاهش خريد نفت ايران موافقت كردند». با اين وجود، وي از اينكه دولت اوباما با لحني شديد به آنچه كلينتون سركوب اعتراضات انتخاباتي سال 2009 ناميده است، اعتراض نكرد ابراز تأسف كرد.